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クローン病【くろーんびょう】
Crohn's Disease:CD

[受診科] 消化器
受診のコツ

【概説 】
 クローン病(CD)は長期慢性疾患(特定疾患)で、遺伝的因子と環境因子との相互作用から生じますが、地域的には先進国に多くみられます。正確な病因は不明であり、したがって原因療法は現時点ではありません。クローン病は1990年代を通して増加し、厚生労働省特定疾患登録患者数が2004年度には2万3,188人とまれな疾患ではなくなってきました。
 病因が近いうちに解明されて根治的治療法が登場することを願いつつ、多くの患者さんが治療を受けながらも相当な症状を抱えています。患者さんの希望はこの先10年のいつかには実現しそうですが、臨床家は未知の未来ではなく今日得られる情報に基づいて患者さんを指導しなければならないのが現状です。
1)クローン病とは
 クローン病は青年後期および成人初期に好発し、とくに回腸末端から盲腸(回盲〈かいもう〉部)を中心に、小腸から大腸にかけて縦走潰瘍・敷石状粘膜が不連続に存在し、腸管壁の全層にわたって粘膜から筋層まで深い潰瘍性病変をきたす病気です。粘膜下の繊維性変化に伴い次第に狭窄(きょうさく)が起きたり、隣接する腸管、臓器に瘻孔(ろうこう:管になった臓器どうし、または管の臓器と体表などの間にできる管状の孔)を形成します。頻回の下痢や炎症による粘膜バリアの破壊、ステロイド剤使用によって腸内細菌叢は正常から乖離(かいり)して、とくに狭窄部の口側では嫌気性菌による異常なガスが合併することが多いと考えられます。消化吸収が低下すると同時に、TNFαやIL6(インターロイキン6)などの炎症性サイトカインが産生され、高熱、栄養障害、痩せ、血小板増加、肛門病変をきたすことが特徴です。
2)原因
 原因はいまだ不明ですが、遺伝、感染、免疫異常が考えられています。2001年には遺伝子検索から、消化管内粘膜における細菌認識に影響を与えるNOD2という分子の異常が報告され、腸内細菌へのアプローチの必要性が指摘されており、今後の研究が待たれるところです。
【症状 】
 症状は病変の部位、性質および重症度、腸管外徴候や使用薬剤により様々です。典型的症状には、6週間を超える下痢、腹痛、体重減少などが起こります。これらの症状が現れた場合、若齢の患者さんではとくにクローン病(CD)を疑うべきです。全身症状としては倦怠感、食欲不振、発熱がよくみられます。
1)腹痛
 腹痛は主に下腹部に生じやすく、病気の性質上潜行性であり、激烈な痛みというよりは下痢が続いて全体が痛いことが多いです。小腸型では回盲部に一致することが多いですが、大腸型では両側腹部にあったりします。また、瘻孔、膿瘍(のうよう)が形成されれば、その部分の痛み、圧痛(あっつう)や腫瘤(しゅりゅう)が出現しますし、瘻孔から排膿(はいのう)されれば痛みは軽快します。病勢が進行して腸管狭窄が生じると、狭窄部の口側にガスがたまり腹部膨満感を訴えるようになったり、食事摂取や経腸栄養の実施が困難になってきます。この腸管狭窄によって腸内容物の通過障害をきたし、水・電解質の腸内における吸収のメカニズムが壊れ、さらには狭窄部より口側腸管の腸内細菌の異常増殖とバクテリアルトランスロケーション(bacterial translocation)、腸管粘膜からのタンパク漏出が引き起こされるため、外科的処置が必要となってきます。
2)下痢
 下痢は、CD発病前から消化器系が弱い患者さんに多くみられ、水様で1日4〜5回から10回以上へと増加します。病勢が進行すると、就寝後の夜間にも下痢をきたす患者さんが多くみられるようになります。大量下血(げけつ)は少ないですが、増悪(ぞうあく)時には下血が主の患者さんもいます。
【標準治療 】
1)内科治療
 治療には、[1]薬物療法(スルファサラジン、メサラジン、ステロイド、免疫抑制剤、抗TNF-α抗体など)、[2]栄養療法(経腸栄養療法、中心静脈栄養療法)、[3]手術(腸管切除術、狭窄形成術、ストーマ造設)などがあります。
 クローン病(CD)の治療における一般原則は、病変の活動度、位置(回腸、回結腸、結腸、その他)および性質(炎症性、狭窄性、瘻孔性)を検討した上で(疾患過程、過去の薬物治療への反応、薬剤の副作用プロフィール、腸管外徴候)、患者さんとともに治療法を決定することです。CDの重症度は潰瘍性大腸炎(UC)よりも評価が難しいですが、重度の病変をもつ患者さんの場合、病変の分布を完全に把握しないまま治療の決定を下さなければならないこともあります。
 内科的治療を開始する前に、症状の原因として活動性病変以外の説明を考え、病変の活動性を確認しなければなりません。また、患者さんには治療上の決定に積極的に参加するよう促すべきです。症状が軽度の患者さんのなかには、治療しないことを選択肢とする人もいるからです。
 薬物治療の適切な選択は多数の要因に依存しますが、それらは患者さん個人に合わせて考慮されるべきです。アミノサリチル酸製剤は種類によって放出部位が異なり、局所的な活性を発揮します。薬剤の効力と副作用のバランス、過去の治療への反応(とくに、再燃に対する治療、またはステロイド依存性もしくはステロイド不応性病変の治療を検討する場合)、および腸管外徴候(全身療法の必要性を示すもの)または合併症の存在が選択に影響を及ぼします。
<治療で考慮すること>
 治療の目標は臨床的寛解(症状が安定している時期)を取り入れることに置かれるべきですが、この寛解をどのように、できるだけ長く維持するかに配慮することが大変重要なことです。臨床診療では、第一選択または低毒性の治療法が適切な期間内に効果がない場合に、治療法を追加する「ステップアップ」アプローチがよく用いられます。一方、活動性病変によるひどい症状に苦しむ患者さんには、早い段階から強力な薬剤を用いる決定的治療法(「トップダウン」アプローチ)が好まれることもあります。治療の選択は、公表された有効性、副作用プロフィール、熟知度さらに患者さんの見解と、病変の活動性、部位および腸管壁性状を考慮して行われます。
<重症度別の治療>
 基本は軽症時には5-ASA(メサラジン)・SASP(スルファサラジン)が経口投与、重症時には栄養療法が必ず行われます。中等症の治療は栄養療法や5-ASAなどの基本的治療にステロイドや免疫抑制剤などを考慮して投与します。
 いったん病勢が落ち着いて寛解期にある場合には、寛解状態を維持するために5-ASA・SASPなどの薬物に、経腸栄養療法を組み合わせた治療法+食事指導が最も平均的な治療と考えられています。
<薬物療法の難しさ>
 腸管壁全層にわたる炎症と潰瘍をきたす病変であるため、局所的な感染の制御はたいへん重要です。CDでは、原病と治療(IVH〈Intravenous Hyperalimentation:中心静脈栄養法〉、ステロイドなど)によって腸粘膜バリアが破壊されており、バクテリアルトランスロケーションなどが起きやすい状況にあります。増悪時には、必ず感染源の検索、治療が必要であり、嫌気性菌を抗菌スペクトラムにもつ抗生物質を併用します。ステロイドを使用すると強い腹痛や筋肉防御の所見はマスクされやすいので、穿孔の可能性を念頭に腹部レントゲンで腸管のガスの状態をチェックすることが大切です。
<新しい治療薬>
 治療の流れが激変する時代が到来しました。つまりサイトカインをターゲットとした治療がCDの診療を変えつつあるのです。1997年から欧米では抗TNF-α抗体(Infliximab〈インフリキシマブ〉、Adalimumab〈アダリムマブ〉)がCDの治療に用いられ、有効性が高く、これまでの治療薬にはなかった皮膚瘻や痔瘻などの閉鎖が約半数で観察され、日本でも臨床の場で用いられています。また日本でIL6(インターロイキン6)をターゲットとした抗IL6レセプター抗体による治験が進行中です。なお、顆粒球除去療法(GCAP)は、大腸型クローン病や大腸病変が主の大腸小腸型クローン病の患者さんに有効な場合があります。

2)外科治療
 従来、外科的治療と内科的治療とはCDの相補的な治療法と考えられてきました。薬剤が急速に進歩しており、2次または3次の内科療法で症状軽減できることから、この考えは変わっていく可能性があります。その場合、手術は最後の治療手段として行われるでしょう。手術に至る患者さんは疾患の複雑性が高く、敗血症性合併症のリスクが高い人です。
 広範囲切除術がもはや不必要であり、また潜在的に有害であり、外科治療を必要とした症状の原因である腸の部位のみを処置し、病変に侵された部位を残しておくというの一般的な治療法です。
 CD患者が最終的に腸不全をきたす場合、これは、数年間のうちに再発に対して行われる手術よりはむしろ、1次手術が敗血症性またはその他の合併症により失敗した後、短期間に複数の手術が行われたことによるものが一般的です。
[1]閉塞性の症状を伴う限局性のクローン病には手術を行う。
[2]腹部膿瘍を伴う活動性小腸クローン病は、抗生物質、経皮的または外科的ドレナージで治療することが望ましく、必要に応じて後から切除術を行う。
[3]狭窄の長さが10cm未満のときは従来的な狭窄形成術が好適である。一方、腸に長い閉塞部位がある広範囲病変で、切除術では小腸の有効長が減ってしまう場合は、非従来的な狭窄形成術を試みうる。
[4]再発性CDがほぼ決まって吻合(ふんごう)部のすぐ近位に現れることから、吻合部の幅が問題であると推測され、そこで吻合部再発を機能的端端吻合(たんたんふんごう)が好適な術式として行われている。しかし、外科専門医の間でコンセンサスはまだ得られていない。
[5]腹腔鏡下切除術は傷跡を短くし、従来型の手術に比べて合併症が少なく、入院期間が短いという利点がある。
[6]狭窄に対する内視鏡的拡張術は、軽度〜中等度かつ長さが短く到達しやすい狭窄の治療法として認められている。術後の転帰は短期的なものである。本法は、外科的バックアップのある施設でのみ試みるべきである。
[7]結腸の狭窄形成術は推奨されない。とくに懸念されるのは、小腸と比較して結腸の狭窄ではガンの発生リスクが高いことである。
[8]ステロイド治療が術後合併症の危険因子であり、術前に減量ないし休薬する。

3)CDの術後再発の危険因子、予防法、診断ならびに管理
 CDの自然経過では、患者さんの約80%がいずれかの病期で手術を要することから腸管切除術はほぼ回避できません。疾患が容赦なく再発した時には残念ながら手術によっての治癒は望めません。術後再発率はその定義(すなわち臨床、内視鏡検査、X線検査、手術)によって異なります。術後の自然な過程を遮断あるいは遅滞させることを目的とした戦略が必要となります。
 CD術後再発の危険因子は大腸での病変の位置と100cmを超える病変の範囲、また喫煙状況のみが高い再発リスクとなっています。予防的薬物療法が有効です。
<術後再発の診断>
 クローン病活動性分類(CDAI)は再発を示す指標としては信頼できません。回腸結腸検査(ileo colonoscopy)では形態学的な再発の存在および重症度が明らかになり、臨床経過を予測できます。したがって、再発が疑われる場合には内視鏡検査を行います。
<内科的な再発予防治療>
 まず、クローン病のすべての患者さんに手術後は禁煙を勧めるべきです。
 小腸切除後の再発予防治療の第一選択薬は、メサラジン(1日2g以上)です。アザチオプリンや6-メルカプトプリンをはじめとする他剤は、高リスク患者の第一選択薬と考えます。上記予防法は、少なくとも2年間は継続すべきです。
 また、複雑型のCDに対する術後のPORリスク低下には、チオプリン系薬剤のアザチオプリン(AZA)と6-メルカプトプリン(6-MP)が広く推奨されています。
【診断(臨床診断および病変の分布が治療の選択を左右します) 】
 クローン病(CD)には複雑で様々の表現型があります。当初、最初の報告者の一人、ブリル・クローン(Burrill Crohn)博士らは、本疾患を腸の狭窄または瘻孔を伴うが、回盲弁には交差しない回腸終端部に限局した慢性炎症性疾患と形容しました。この最初の概念はその後発展し、消化管全体が病変に侵されうるとされました。CDを診断する単一の方法はないため、診断を確定するための肉眼的および顕微鏡的基準があります。肉眼的な特徴は、理学的検査、内視鏡検査、放射線学的検査、および手術標本の観察に基づきます。顕微鏡的特徴は、粘膜生検は部分的にしか評価できませんが、手術標本では完全に評価することができます。診断には、非連続的でしばしば肉芽腫(にくげしゅ)を伴う腸炎症の所見が必要となります。
1.病歴および診察
 完全な病歴として、症状発現、最近の旅行、食物不耐性、腸疾患との接触、使用薬(抗生物質および非ステロイド性抗炎症薬を含む)、喫煙状態、家族歴、虫垂切除の既往に関する詳細な質問が行われます。
2.臨床検査
 急性または慢性の炎症反応の徴候、貧血、脱水の有無、および栄養不良/吸収不良の徴候をチェックします。CRPないし赤血球沈降速度(ESR)により炎症の程度を、全血球計算から貧血などを診ます。クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)毒素を含む感染性下痢の微生物学的検査が行われます。外国に旅行していた患者さんには、追加で検便が必要となります。
《診断確定のための検査》
 大腸内視鏡検査+複数部位の生検が、診断の第一選択法です。最も有用なCDの内視鏡的特徴は、非連続的な病変、肛門部病変および敷石像です。大腸内視鏡検査は大腸CDの解剖学的重症度を予測するのに用いられます(重症例では、筋層を侵す深い潰瘍形成、または粘膜下層に限局しているが右結腸、横行結腸、左結腸の3分の1超におよぶ粘膜の剥離もしくは潰瘍化がみられます)。
 小腸の検査は小腸二重造影とダブルバルーン小腸内視鏡検査(一般化していない)により行われます。カプセル内視鏡の正確性はまだ明らかにされてはいませんが、CDは内視鏡で見えない部分の回腸を侵していたり、さらに近位の小腸におよんでいたりすることがあるため、小腸二重造影は必須な検査となっています。
3.消化管合併症
 消化管合併症として腸管穿孔、膿瘍、瘻孔、狭窄、難治性の肛門病変(痔瘻や肛門周囲膿瘍)がみられます。狭窄については外科的手術しか対処の方法がなく、適切な術式を考えるだけとなります。一方、膿瘍、瘻孔など穿孔性病変では手術以外に内科的工夫が行われます。
 穿孔性病変がある場合、治療選択のためには、[1]その病変の始点の部位同定、[2]病変部の炎症/狭窄の評価、[3]局所の膿瘍の確認/除外、[4]波及している臓器、その症状、QOLの低下程度の把握、[5]栄養評価などが必要となっています。
4.腸管外合併症
 回腸末端病変の存在に由来する胆石、脂肪吸収障害に伴う尿路の蓚酸(しゅうさん)結石、関節病変、壊疽(えそ)性膿皮症、口内炎、眼病変などの腸管からかけ離れた部位に合併症をきたします。
 腸管外合併症はCD患者で約20%に合併します。1つの腸管外合併症が発生すると他の腸管外合併症にかかりやすくなり、腸管外合併症のなかには、[1]CDの活動性に一時的に関連しているものもあれば、[2]疾患活動性とは無関係な経過をたどるものもあります。前者には一部の末梢関節炎、結節性紅斑、アフタ性口内潰瘍および上強膜炎があり、後者に特有なものは壊疽(えそ)性膿皮症、ブドウ膜炎、脊椎関節症および原発性硬化性胆管炎(PSC)です。CDにおける関節症状は末梢性または軸性、あるいはその両方のいずれかとなっています。
【生活上の注意(クローン病患者への心) 】
 クローン病(CD)では心理社会的要因が重要と認められています。CDと関連がある心理社会的要因に着目することは、心理社会的な福利やQOLだけでなく、疾患そのものの活動性の点でも重要かもしれません。
1)心理社会的要因
 CD患者は潰瘍性大腸炎(UC)患者や他の慢性疾患がある患者に比べ、QOLが低いようです。心理的要因とクローン病の病因との関連については立証されてはいませんが、疾患の重症度が高いほど心理社会的影響が深刻になります。心理的苦悩の度合いは疾患重症度と関連があり、これをもとに健康関連QOLを予測でき、また疾患経過に影響をおよぼします。うつ病と知覚される長引く苦悩は、疾患再発のさらなる危険因子のようです。深刻な生活上の出来事が再発のきっかけになるかどうかは不明ですが、ほとんどの患者さんはストレスが疾患に影響を与えると考えています。憂うつ気分や関連した不安がある患者さんは、疾患活動性が亢進するリスクが高くなっています。
2)医師と患者の関係、情報および臨床的ケア
 臨床診療では、定期来院時に心理社会的な問題と患者さんの健康関連QOLを考慮しておくことが重要となります。個人面接によって個人情報を得て、その上で疾患に関する説明を患者さんにする必要があります。筆者の経験では、患者さん自身による自己ケアと患者さん中心の対診を組み合わせれば、疾患経過を改善することができることがわかりました。健康に関する知識は疾患の体験に影響を与えるのです。心理学的苦悩を感じている患者さんは臨床関連情報を整理するのが難しいという現実を医師側が認識すれば、医師と患者さんのコミュニケーションが好転するのです。医療情報量が十分に提供され、個人面接を通じての医師と患者さんとの心の通い合いによる情緒面のサポートも併せて行えば、患者さんの心配事が縮小・解消します。
 また、IBD(炎症性腸疾患=潰瘍性大腸炎とクローン病のこと)専門施設では身体、心理両面におよぶ統合的なケアを提供しなくてはなりません。患者団体があることを患者さんに説明するべきでしょう。心理的苦悩を見つけ出して治療すれば、健康関連QOLの改善につながる可能性も出てきます。社会的サポートの向上を図る方策は心理的苦悩に好ましい影響を与えることから、臨床診療で心理社会的要因を統合するよう、胃腸病専門医に指導することが望まれます。
3)心理療法による介入
 心理療法による介入はうつ病などの精神障害や不安、心理的苦悩によるQOLの低下、さらに疾患への対処に適応力が欠けている場合に適応します。しかし、日本では心理療法の専門家がクローン病患者のケアに積極的に参画したアプローチの報告はありません。今後、心理療法の専門家に慢性IBD患者の治療経験があり、患者さんの胃腸病専門医と業務上の密接な協力が可能であればさらなるメリットが期待されます。
このページの執筆医師【高添正和

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【出典】 寺下謙三/日本医療企画
標準治療(第3版)